白血病治疗学（第二版） 下载 pdf 百度网盘 epub 免费 2025 电子书 mobi 在线

《白血病治疗学（第二版）》共分5篇28章，内容包括白血病治疗学的基础理论、白血病的放疗和化疗、白血病的造血干细胞移植治疗，以及化疗药的毒副作用、放疗/化疗患者的肠外肠内营养、感染合并症的预防与治疗、输血治疗和患者的护理，并对抗白血病药物及其药理作用做了介绍。

《白血病治疗学（第二版）》内容丰富、资料翔实，既反映了白血病治疗的前沿进展，又体现了作者多年临床工作的经验和研究成果，是白血病治疗学领域权威的工具书，可供血液科医生、研究生，以及其他相关科室的医生学习和参考。

第二版前言

版前言

缩略语

篇 总论

章 白血病治疗总论

节 正常造血细胞及白血病发生机制

第二节 治疗前的检查

第三节 对医疗单位与医师等人员的要求

第四节 治疗急性白血病的疗效标准

第五节 白血病的治疗总则

第六节 白血病的预后因素及治疗策略选择

第七节 白血病药效的预测

第八节 白血病治疗的展望

第二篇 治疗学基础

第二章 白血病的诊断与分型

节 白血病的诊断与分型及其相关技术概述

第二节 白血病的诊断步骤

第三节 急性白血病的分型

第四节 慢性白血病的分型

附录2-1 WHO对恶性血液及淋巴系统疾病分型一览表(2008)

附录2-2 白血病整合诊断报告

第三章 白血病的细胞遗传学

节 白血病发病的遗传因素

第二节 染色体检查的方法和技术

第三节 染色体荧光原位杂交技术

第四节 白血病的染色体异常与基因重排

第三篇 化疗及其他治疗

第四章 急性髓性白血病的化疗及其影响因素与方案

节 影响AML化疗的预后因素

第二节 初治AML的治疗

第三节 难治/复发AML的化疗

第四节 老年AML的治疗

第五节 特殊类型AML的治疗

第六节 AML的新药治疗

第七节 AML化疗过程中MRD的监测

附录4-1 AML化疗方案汇总

第五章 急性早幼粒细胞白血病

附录5-1 北京市道培医院急性早幼粒细胞白血病诊疗常规

第六章 成人急性淋巴细胞白血病

附录6-1 成人急性淋巴细胞白血病化学治疗方案汇总

第七章 儿童急性淋巴细胞白血病

附录7-1 儿童ALL化学治疗汇总

第八章 中枢神经系统及其他髓外白血病

节 中枢神经系统白血病

第二节 白血病相关的其他神经系统损害

附录8-1 中枢神经系统白血病诊断标准

第九章 骨髓增生异常综合征

第十章 慢性髓性白血病

节 发病率及病因

第二节 发病机制

第三节 临床特点

第四节 危险度分层模型及其他预后指标

第五节 疗效评价

第六节 微小残留病监测及ABL1激酶域突变检测

第七节 治疗

第十一章 骨髓增殖性肿瘤

第十二章 慢性淋巴细胞白血病、浆细胞与毛细胞白血病

节 慢性淋巴细胞白血病

第二节 浆细胞白血病

第三节 毛细胞白血病

第十三章 白血病的免疫治疗

节 正常免疫系统简述

第二节 白血病细胞逃避免疫系统攻击的机制

第三节 各类免疫治疗策略与方法

第四篇 造血干细胞移植

第十四章 造血干细胞移植总论

节 概述

第二节 HSCT的适应证

第三节 HSCT前患者(受者)的准备

第四节 供者的选择和准备

第五节 HSCT的预处理方案和原则

第六节 造血干细胞的采集

附录14-1 北京医科大学血液病研究所骨髓移植中采骨髓手术常规(1990年3月)

第十五章 人类主要组织相容性复合体

第十六章 造血干细胞移植合并症及其防治

节 早期合并症

第二节 移植物抗宿主病

第三节 晚期合并症

第四节 其他并发症

第十七章 脐带血造血干细胞移植

第十八章 无血缘供者造血干细胞移植

第十九章 亲缘间HLA半相同造血干细胞移植

第二十章 自体造血干细胞移植

第二十一章 造血干细胞移植治疗白血病

节 造血干细胞移植治疗急性髓性白血病

第二节 造血干细胞移植治疗急性淋巴细胞白血病

第三节 造血干细胞移植治疗慢性髓性白血病

第四节 异基因造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征

第二十二章 异基因清肿瘤性造血细胞移植治疗白血病的临床应用

第五篇 其他

第二十三章 化疗的毒副作用

第二十四章 放疗/化疗患者的肠外肠内营养支持

节 肠外肠内营养支持的理念

第二节 肠外营养支持

第三节 肠内营养支持

附录24-1 营养风险筛查及肠内营养用导管和输注泵

第二十五章 感染合并症预防与治疗

节 基本处理

第二节 细菌感染的防治

第三节 人类疱疹病毒的预防与治疗

第四节 真菌感染

第二十六章 输血治疗

节 红细胞血液制品的输注

第二节 血小板制品的输注

第三节 血浆及其衍生制品的输注

第四节 粒细胞的输注

第五节 造血干细胞移植前后的输血支持

第六节 冷冻保存的脐带血造血细胞的输注

第七节 血液制品的白细胞减除与射线辐照

第八节 输血不良反应

第二十七章 抗白血病药物及其药理作用

第二十八章 白血病及造血干细胞移植的护理

节 白血病及PICC的护理

第二节 造血干细胞移植的护理

彩图

陆道培、童春容、吴彤、达万明

暂无出版社相关信息，正在全力查找中！

篇 总论

章　白血病治疗总论

陆道培　童春容

陆道培， 主任医师， 北京大学与复旦大学内科与血液病教授， 博士生导师。毕业于同济医学院（现华中科技大学同济医学院） 。兼任中华医学会常务理事、医学名词审定委员会主任。我国骨髓（含造血干细胞） 移植的奠基人。1964 年在亚洲首先行同基因骨髓移植成功治愈重症再生障碍性贫血， 并创下首先以孕妇供骨髓及重建骨髓少细胞数的2 项世界纪录。1981 年首先在我国持久植活异基因骨髓， 用此疗法可根治大量的恶性和重症血液疾病。创造了骨髓移植根治遗传性无丙种球蛋白血症的世界纪录。首先证明骨髓混合胎肝细胞移植可明显降低移植物抗宿主病。首先证明硫化砷类药物对急性早幼粒细胞白血病有卓效。获国家科技进步奖二等奖1 项， 发表论文200 余篇， 主编专著3 部。1996 年当选为中国工程院院士。

童春容， 第八届国家药典委员会委员， 中国医药生物技术协会医药生物技术临床专业委员会常委， 中国抗癌协会生物治疗专业委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员， 中华骨髓库专家委员会委员， 《中华血液学杂志》编委， 中华医学会血液学分会实验血液学组成员。曾任国家药品监督管理局药品评审专家。擅长恶性肿瘤性疾病及慢性病毒性疾病的免疫治疗， 以及恶性血液病的整合诊断。

白血病是造血细胞恶性变的结果， 是体内白血病细胞不断增生导致的血象改变和一系列的临床症状或体征。根据上述定义， 过去骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome， MDS） 中的某些类型应纳入白血病范畴。

白血病的发病率虽然不高， 但是却占年轻人与儿童肿瘤的首位。人们对白血病的重视更由于它不再是一个不治之症。有的白血病， 如儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia ， ALL） 、伴t （15 ； 17） 染色体异常和（或） PML-RARα 基因异常的急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia ， APL） ， 伴t （8 ； 21） 染色体异常和（或） AML1-ETO 基因异常的急性髓性白血病（acute myeloid leukemia ， AML） ， 伴inv（16） 或t （16 ； 16） 染色体异常和（或） CBFβ-MYH11 基因异常的AML 等大多已可以通过单纯的药物治疗根治； 很多白血病可通过造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation ， HSCT） 根治。白血病还是研究恶性肿瘤性疾病发生机制及新型治疗方法的很好模型， 因为与实体瘤相比， 白血病细胞更容易获得。

节　正常造血细胞及白血病发生机制

一、造血干细胞的产生、分化、发育和调控

人类早的造血位于胚外卵黄囊造血岛， 称为原始造血（primitive hematopoiesis） ，此时的造血细胞尚不能长期重建造血， 只能产生红细胞及巨核细胞。研究显示， 早的造血干细胞（hematopoietic stem cell ， HSC） 可形成血液细胞及血管内皮细胞， 称为成血管造血干细胞（hemangioblast） 。此后HSC 可以分化为各种血液细胞， 称为永久造血（definitive hematopoiesis ） ， 起源于胚内的主动脉旁胚脏壁（paraaorticsplanchnopleura ，PAS） /主动脉性腺-中肾区（aorta-gonad-mesonephros region ， AGM 区） 。很快HSC 迁移到肝脏和脾脏， 在胚胎晚期到达骨髓及胸腺。骨髓是人出生后的主要造血器官。HSC具有分化造血功能（产生正常成熟的血液细胞） 和自我更新能力（维持自身细胞数量及功能的稳定） ， 从而可以长期重建经致死剂量照射受者的全部造血系统。HSC 能分化为不同系列和阶段的干细胞、祖细胞、前体细胞、幼稚细胞及成熟细胞， 如红细胞、T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、血小板、粒细胞、单核细胞等。在正常情况下， 绝大多数HSC 处于非增殖的G0 期， 仅有少数细胞进入增殖周期满足生理需要， 其自我更新与分化功能是平衡的。但在一些压力下， 如感染、化疗、放疗、急性出血等， 更多的HSC 进入增殖周期，以维持血液成熟细胞发挥机体需要的功能。为了维持血液细胞的稳定状态， HSC 的自我更新、迁移、分化、增殖、成熟、凋亡等过程受一系列内在及外在调控因素的调节（Yoder MC ， 2009 ； Papayannopoulou T 等， 2001） 。

（一） HSC 的内在调控

在HSC 的自我更新、增殖、分化、成熟等过程中， 细胞的基因也发生明显改变， 这是调控造血过程的关键。大多数基因的表达受转录因子的调节。转录因子为脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid ， DNA） 结合蛋白， 与靶基因的调节区相互作用激活或抑制基因的转录。转录因子主要由两部分组成： 一部分是DNA 结构域， 另一部分是转录调节结构域，一些转录因子还有组蛋白修饰结构域， 后者帮助包装DNA 组蛋白的甲基化及乙酰化， 使DNA 调节区容易与其他转录因子接触。累及造血的转录因子有以下几类： ① 碱性螺旋环螺旋类转录因子（basic helix-loop-helix ， bHLH） 家族； ② 亮氨酸拉链家族； ③ 同源框（homeobox ， HOX） 家族； ④ 锌指转录因子家族。

HSC 的命运除了由基因序列特异性调节外， 还可以通过染色质成分的修饰进行调节，这种影响基因转录活性而不涉及DNA 序列改变的基因表达调控称为表观基因转录调控。核小体是由组蛋白和双链DNA 形成的线珠结构。组蛋白的共价修饰， 包括磷酸化、乙酰化、甲基化、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate ， ADP） 的核糖基化及泛素化， 可影响核小体的结构和信息的编码转录， 从而调节基因的表达。一些特异性DNA 结合蛋白可激活组蛋白修饰酶， 或将染色质划分为一些有丰富修饰子的核亚结构域。如果基因修饰发生在HSC 的系列特异性位点， 可能允许或限制HSC 向某一系列分化发展； 一些蛋白与编码基因相互作用可修饰相关基因的活性， 从而限制细胞的系列分化。近年的研究显示， 信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid ， mRNA） 的水平不仅仅由转录调控， 还受转录后mRNA 稳定性的影响， 包括微小RNA （microRNA ， miRNA） 及小干扰RNA （small interferingRNA ， siRNA） 。miRNA 一旦被激活， 产生miRNA 诱导的灭活复合体（RNAinducedsilencing complex ， RISC） ， 裂解相应的mRNA ； 也可通过重塑染色质来灭活基因的表达。特异性的miRNA 与造血细胞类型相关， 在调节各期细胞分化过程中起重要的作用， 如miRNA155 对红系及粒系造血起负调控作用。一些miRNA 还有原癌基因及肿瘤抑制基因的作用， 如miRNA142 易位与B 幼淋细胞白血病（B-prolymphocytic leukemia ， BPLL）有关， 13q- 染色体异常引起miRNA15A 丢失， 后者导致BCL-2 激活， 与慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia ， CLL） 有关。有些基因被转录产生无功能的蛋白， 需要在转录后被修饰产生活性。HSC 要分化为某一系列特异性细胞时需要关闭一些干细胞相关蛋白或基因。

细胞周期调节在HSC 生物学中也起关键作用， 因为它决定HSC 是静息还是分裂， 是自我更新还是分化。对细胞周期的研究已经获得很大进展。不分裂的细胞为G0 期， 每个细胞分裂都要经过4 个阶段， 即DNA 合成前期（G1 期） 、DNA 合成期（S 期） 、DNA 合成后期（G2 期） 、有丝分裂期（M 期） 。细胞周期主要受几类基因及其产物的调控： 类是细胞周期蛋白（cyclin） ； 第二类是细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase， CDK） ； 第三类是细胞周期抑制因子， 包括pINK14 ～ 18 等， p16 、p21 、p27 、p57 、视网膜母细胞瘤蛋白（retinoblastoma protein ， PRB） 、p130 、p137 等。在大多数细胞，细胞周期暂时阻滞在G1 -S 期检控点及G2 -M 期检控点。在这两个检控点， 一些因素决定细胞是否进入S 期或启动细胞凋亡或进行细胞修复。一般认为进入G1 和S 期需要PRB ，在静息期细胞， PRB 与转录因子E2F 结合， 呈去磷酸化状态； CDK4 、CDK6 、CDK2 等使PRB 磷酸化后释放DNA 结合转录因子E2F ， 后者激活进入S 期所需要的基因， 如原癌基因C-MYC 、胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase ， TYMS） 、二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase ， DHFR） 。细胞周期蛋白D1 水平升高可激活CDK4 ， 促进细胞从G1 期进入S 期， B 细胞淋巴瘤（B cell lymphoma ， BCL） 基因编码细胞周期蛋白D1 ， 可促进细胞从G1 期进入S 期。相反， 转化生长因子β （transforming growth factor β ， TGF-β） 等可诱导CDK 抑制因子， 从而灭活CDK4 、CDK6 和CDK2 ， 使PRB 去磷酸化和E2F失活， 终抑制细胞进入S 期。p53 是一种核磷酸蛋白， 可启动细胞凋亡。p21 是p53 诱导的蛋白， 与细胞周期蛋白结合并使之失活。当细胞同时缺乏这些细胞周期蛋白时， HSC完全不能扩增和分化。

（二） HSC 的外部调控

HSC 的命运还受其邻近的HSC 及所处HSC 龛（HSC 所处的三维空间） 的调控。HSC 龛包括骨内膜龛及血管内龛。

骨内膜龛邻近骨小梁， 其内有成骨细胞、基质成纤维细胞及富含趋化因子配体12［chemokine （C-X-C motif） ligand 12 ， CXCL 12］ 的网状细胞（CAR 细胞） 。这些细胞可以通过多条通路控制HSC 的数量， 如成骨信号通路、Tie 成血管素1 信号通路、N 钙黏附蛋白及甲状旁腺素（parathormone ， PTH） 受体NOTCH 信号通路激活。细胞外基质（extracellular matrix ， ECM） 通过细胞与细胞的接触， 或通过释放细胞因子、趋化因子及其他小分子物质向HSC 提供增殖与分化信号。脾脏及骨髓（bone marrow ， BM） 的血管内龛含CAR 细胞、窦内皮细胞及表达信号淋巴细胞激活分子（signaling lymphocyte activation molecule ， SLAM） 家族特征（CD150+ CD48 - CD41 - ） 的HSC ， 这可能与HSC 经动员后可以很快进入血液循环有关。

HSC 外的一些因子（如趋化因子等） 有以下作用： 短期造血重建干细胞（short term repopulating hematopoietic stem cell ， STR-HSC） 甚至多能造血干细胞（multipotent pro genitor hematopoietic stem cell ， MPP-HSC） 中的WNT 信号通路激活， 可使其获得自我更新能力。凹凸（NOTCH） 信号通路的激活与HSC 的自我更新有关， 也与T 淋巴细胞的发育有关。成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor ， FGF） 可维持HSC 长期重建造血的功能。骨形态生成蛋白（bone morphogenetic protein ， BMP） 是TGF-β 超家族的一员， BMP4 联合其他细胞因子可促进内皮细胞分化为造血细胞， 胚胎期BMP4 可调节细胞的血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor ， VEGFR） 、CD34 、GATA2 、干细胞白血病（stem cell leukemia ， SCL） 基因、干细胞生长因子受体（或原癌基因c-KIT ， 或酪氨酸蛋白KIT ） 、白细胞介素6 受体（interleukin 6 receptor ，IL6R） 和红细胞生成素受体（erythropoietin receptor ， EPOR） 的表达， 促进细胞分化为造血细胞。Hedgehog （HH ） 蛋白通过调节细胞周期影响HSC 的增殖， 包括SHH 、IHH 、DHH 。造血干细胞因子（SCF） 、FMS 样的酪氨酸激酶3 （Fms-like tyrosine kinase3， FLT3） 、血小板生成素（thrombopoietin ， TPO） 、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ， VEGF） 、血管生成素等影响HSC 的自我更新和分化过程。SCF 及其配体c-KIT 、FLT3 及其配体协同作用维持HSC 的自我更新功能。TPO 及其受体c-Mpl 在维持干细胞、早期祖细胞及巨核细胞的增殖和分化中起重要作用。VEGF 及成血管素同时作用于HSC 及血管内皮细胞， 可能增加HSC 的增殖、黏附分子的表达、内皮细胞的功能等。粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor ， G-CSF） 也可增加HSC 的长期及短期造血重建功能（Yoder MC ， 2009 ； Schoemans H 等， 2009 ；Koury MJ 等， 2009） 。

二、白血病发生机制

白血病是由于造血干/祖或前体细胞基因突变， 导致细胞增殖、分化或凋亡异常， 恶性血液细胞大量增加的疾病。正常细胞的基因组随时都可能发生突变， 但细胞有修复损伤的DNA 的功能， 如p53 等基因可修复损伤的DNA 。DNA 受损严重时， 凋亡机制被启动，细胞凋亡。白血病是多个基因突变、互相作用的结果。随着年龄增加， 我们在一些正常人中也可检测到免疫球蛋白重链-BCL2 白血病融合基因（IgH-BCL2） 。对一些儿童白血病患者用多聚酶链反应（polymerase chain reaction ， PCR） 回顾性检测他们新生儿时期的血液， 发现在出生前就存在TEL-AML1 基因， 出生后可潜伏1 ～ 14 年才发生白血病， 说明一些染色体或基因异常可能是早发生的， 需要有新的基因突变与之协同作用才发生白血病。在TEL-AML1 型的B-ALL ， 常见的附加异常是12p- ， 引起正常TEL 基因丢失，协同阻止细胞分化。发生明显的白血病需要发生多少基因突变尚不清楚。根据新生儿白血病的时间推测， 引起白血病可能至少需要5 ～ 15 个基因突变。只有当突变的基因不能被修复， 而且导致细胞的生长和生存优势， 克隆性后代细胞大量聚集时， 白血病才会发生。累及白血病的突变基因达100 多种， 有些是白血病亚型特异性， 如AML1-ETO 仅见于AML ； 有些突变基因在大多数白血病中都存在， 如N-ras 基因突变、CDK4 细胞周期蛋白抑制基因丢失、p53 突变或丢失等。大多数基因突变是后天获得的， 1% ～ 5% 为遗传性，如+ 21 染色体异常（唐氏综合征） 、p53 基因突变、毛细血管扩张性共济失调症基因突变（ataxia-telangiectasia mutation ， ATM） 、DNA 裂解酶基因遗传性突变等。

造血细胞的基因突变可以是点突变、基因片段丢失或增加， 也可以是染色体易位等异常形成新的融合基因。两条染色体断裂， 原本不相干的断端连接在一起， 形成染色体易位， 通过干扰、去除或代替邻近的基因导致原癌基因激活或抑癌基因灭活； 或融合基因产生某种功能的融合蛋白。自从1960 年在慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia ，CML） 细胞上发现费城染色体（Ph 染色体） 即t （9 ； 22） 以来， 开创了癌症染色体研究的新时代。白血病的产生主要与以下几类基因异常有关， 白血病的发生与多种机制有关。

（一） 累及免疫球蛋白重链及T 淋巴细胞抗原受体基因的染色体易位

此类染色体易位的共同特点是断裂点发生在免疫球蛋白重链（immunoglobulin heavy chain ， IgH） 及T 淋巴细胞抗原受体（T-cell receptor ， TCR） 基因组外显子的外侧， 易位至此区域的基因过度表达。早发现的是t （8 ； 14） （q24 ； q32） 易位区域的c-myc 基

因。在正常情况下， c-myc 常有突变， 是导致正常Ig 基因重排多态性的机制。而t （8 ；14） （q24 ； q32） 易位干扰了c-myc 的正常功能， Ig 不能形成多态性， 这是Burkitt 淋巴瘤/白血病的特征。t （5 ； 14） （q31 ； q32） 易位导致IL-3 基因与IgH 连接， 引起IL-3 过度表达； 后者刺激造血干/前体细胞的过度增殖。t （9 ； 14） （p21 ； q11） 导致p16/p19 装配反应因子（assembly reaction factor ， ARF） 抑癌基因灭活， t （7 ； 14） （q21 ； q32） 导致IgH 与转座样元件（transposable element ， THE） 家族的内源性逆转录病毒序列连接，使造血细胞增殖增加。t （7 ； 9 ） （q34 ； q34畅3 ） 异常使NOTCH1 转录因子（又称为TAN1） 易位并与TCRβ 相邻， NOTCH1 组成性过度表达（不受环境因素影响的表达） ，阻止T 前体细胞分化成熟， 导致T-ALL 。约50% 的急性T 淋巴细胞白血病（T-ALL） 有NOTCH1 激活性点突变， 是大多数T-ALL 发生的关键突变。t （1 ； 14） 使1 号染色体上SCL 基因易位并与TCRδ 相邻， SCL 组成性过度表达， 是白血病发生的根源， 常常表现为淋巴系及髓系双表型白血病， 特别常见于婴儿。在t （11 ； 14 ） 异常的T-ALL 、t （7 ；11） 异常的T-ALL ， LIM 结构域2 （LIM domain only 2 ， LMO2） 基因分别易位并与TCRβ 及TCRδ 邻近， 导致LMO2 组成性过度表达， 是其恶性变的重要步骤。

（二） 累及酪氨酸激酶的染色体易位

这些易位的共同特点是酪氨酸激酶（tyrosine kinase ， TK） 基因的伙伴基因通过种种机制放大TK 受体的激活效应； 高水平的TK 活性可以激活很多信号途径， 使细胞增殖活性增加、凋亡受阻。如t （9 ； 22） 染色体异常使断裂点丛集区（break cluster region ， BCR） 与原癌基因ABL 形成BCR-ABL 融合基因，主要见于CML 和ALL ， 也可见于AML 或混合性急性白血病（mixed phenotype acute leukemia ， MPAL） 。t （5 ； 12） 染色体异常使TEL 基因与血小板来源生长因子受体β （PDGFR-β） 形成TEL-PDGFR 融合基因。

（三） ras 基因突变

原癌基因ras 有连接不同受体与胞浆途径的信号成分， 几乎调节细胞生命的各个方面，包括对生长因子的反应、细胞骨架改变、细胞死亡等。ras 的激活形式可与多种效应分子相互作用。在≥ 40% 的MDS 及AML 患者可发现N-ras 基因突变， 约50% 不典型CML 有激活性ras 突变，但仅有ras 突变尚不足以引起白血病。神经纤维细胞增多基因1 （NF1） 缺失导致ras 信号延长， 细胞对粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colonyst imulating factor ， GM-CSF） 、IL-3 、SCF 等细胞因子反应增加； NF1 基因突变或缺失与幼年型粒单核细胞白血病（juvenile myelomonocytic leukemia ， JMML） 有关。

（四） 累及造血细胞发育与分化的基因

除了上述与IgH 及TCR 基因相邻的染色体易位外， 一些染色体易位可通过以下方式改变转录因子： 导致其他原癌基因如淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶（lymphocyte-specific protein tyrosine kinase ， LCK） 、HOX11 等激活， 抑癌基因p16/p19 ARF 基因失活。新的融合基因尚可干扰造血细胞分化相关基因， 使细胞分化受阻。

核心结合因子（core binding factor ， CBF） 是髓系前体细胞分化的关键转录因子， 由α和β 亚链组成。CBFα 又称为AML1 。t （8 ； 21） 染色体异常形成AML1-ETO 融合基因， 以下机制有助于白血病的形成。AML1 失去反式激活结构域， 对野生型等位基因失去抑制， 而后者可激活一系列CBF 反应基因， 如IL-3 、GM-CSF 和CSF1 ； AML1-ETO 与核共抑制子NcoR及组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase ， HDAC） 复合体相互作用， 抑制髓系分化基因的转录； 导致C/EBPα （CEBPA） 表达下调； 抑制转录因子PU畅1 激活转录。研究显示，在t （8 ；21） AML 长期存活的患者可持续检测到AML1-ETO ， 提示仅有AML1-ETO 尚不足以引起白血病。AML1 还可以与其他几种伙伴基因形成融合基因， 常见于继发性白血病，预后不良，如t （3 ；21） （q26 ； q22） 染色体异常的急变期CML （CML-BP） 、t （3 ； 21） 染色体异常的MDS 、t （16 ；21） 染色体异常的治疗相关性AML 。

inv （16） （p13 ； q22） 或t （16 ； 16 ） 染色体异常产生CBFβ-MYH11 融合基因， 使CBFβ 不能与CBFα 形成二聚体从而阻止单核细胞的分化。小鼠动物实验显示， 单纯的CBFβ-MYH11 尚不足以引起明显的白血病， 需要有其他异常基因的参与， 伴N-ras 突变可引起MDS 样异常。

与TEL 形成融合基因的伙伴基因达20 多个， 与淋巴细胞性或髓性白血病有关， 其中一些是信号蛋白基因， 如PDGFR 、ABL 、ARG 、AML1 ， TEL 的HLH 结构域被不适宜地二聚化， 导致信号分子被组成性激活； TEL 本身还是抑癌基因， 易位后部分结构丢失，从而失去抑癌功能。如t （12 ； 21） 染色体异常的B-ALL 形成TEL-AML1 融合基因， 导致TEL 原有的DNA 结合结构域丢失； t （5 ； 12） 异常形成TEL-PDGFR 融合基因。约15% 的B-ALL 有TEL 基因的部分丢失。

RARα 是核激素受体家族的一员， 含有反式激活结构域、DNA 结合域和配体结合域，与辅助蛋白RXR 形成复合体， 后者与多种核激素受体形成不同的二聚体。早幼粒细胞白血病基因（PML） 是抑癌基因， 敲除小鼠的PML 后， 维A 酸不能诱导细胞的分化。t （15 ； 17）易位形成PML-RARα 融合基因， 其产物阻止造血细胞对配体维生素D （VitD）及维A 酸发生分化反应， 从而分化受阻。动物实验显示， PML-RARα 足以引起白血病。

CEBPA 是髓系分化产生粒细胞的必要转录因子， 由42kDa 蛋白和30kDa 蛋白组成，30kDa 蛋白可抑制转录， 而42kDa 蛋白可通过阻止细胞周期诱导终末分化。一些AML 患者的CEBPA 基因突变产生的30kDa 蛋白比42kDa 蛋白多， 并产生20kDa 的蛋白， 从而减少野生型CEBPA 与DNA 结合， 髓系不能分化成熟。

唐氏综合征（21-三体综合征） 容易发生白血病， 约一半为AML ， 且多为急性巨核细

在线阅读地址：白血病治疗学（第二版）在线阅读

在线听书地址：白血病治疗学（第二版）在线收听

在线购买地址：白血病治疗学（第二版）在线购买

暂无原文赏析，正在全力查找中！

编辑推荐

　　无疑，白血病的分类、其细胞生物学以及治疗药物的药理学与白血病治疗的关系密切，因此在本书中亦分别用专章介绍。为了便于读者参考和制订出更合理的新方案，陆道培主编的《白血病治疗学（第2版）》将国内外近10余年来治疗急性髓性白血病的各种方案与其结果的详细资料汇集成表（见第五章）。

书籍介绍

《白血病治疗学(第2版)》共分5篇28章，内容包括白血病治疗学的基础理论、白血病的放疗和化疗、白血病的造血干细胞移植治疗，以及化疗药的毒副作用、放疗∕化疗患者的肠外肠内营养、感染合并症的预防与治疗、输血治疗和患者的护理，并对抗白血病药物及其药理作用做了介绍。《白血病治疗学(第2版)》内容丰富、资料翔实，既反映了白血病治疗的前沿进展，又体现了作者多年临床工作的经验和研究成果，是白血病治疗学领域权威的工具书，可供血液科医生、研究生，以及其他相关科室的医生学习和参考。